Milei firmó un primer decreto, mediante el cual redujo de 18 a 9 los ministerios. Asumieron Guillermo Francos como ministro de Interior, Luis “Toto” Caputo en Economía, Diana Mondino en Cancillería, Sandra Pettovello en Capital Humano, Patricia Bullrich en Seguridad, Mariano Cúneo Libarona en Justicia, Luis Petri en Defensa, Guillermo Ferraro en Infraestructura, Mario Russo en Salud, y Nicolás Posse como Jefe de Gabinete.
El jefe, Karina Milei, asumió como secretaria General de la Presidencia. Para eso el presidente tuvo que derogar el decreto de Mauricio Macri, que planteaba que «no podrán efectuarse designaciones de personas, bajo cualquier modalidad, en todo el sector público nacional, que tengan algún vínculo de parentesco tanto en línea recta como en línea colateral hasta el segundo grado con el Presidente y el vicepresidente de la Nación, el jefe de Gabinete de Ministros, ministros y demás funcionarios con rango y jerarquía de ministro. Quedan incluidos el cónyuge y la unión convivencial”.
Los Ministerios de Educación, Cultura, Trabajo, Desarrollo Social y Mujeres pasaron a ser secretarías y estarán a bajo la órbita del Ministerio de Capital Humano.
El Ministerio de Salud finalmente seguirá existiendo y estará conducido por Mario Russo. Fue secretario de Salud de los municipios de San Miguel, entre 2009 y 2015; durante la gestión de Joaquín De la Torre; y de Morón, entre 2015 y 2017, durante la gestión del macrista Ramiro Tagliaferro, donde también se desempeñó como secretario de Gobierno. Fue subsecretario de Coordinación de Políticas Sanitarias y de Planificación y Contralor Sanitario del Ministerio de Salud bonaerense durante el gobierno de María Eugenia Vidal y director de Asuntos Gubernamentales en AySA, durante la gestión de Malena Galmarini.
La Secretaría de Cultura estará a cargo de Leonardo Cifelli. La Secretaría de Educación, de Carlos Torrendell; la Secretaría de Trabajo y Desarrollo Social, de Omar Yasín; la Secretaría de Niñez y Familia, de Pablo De la Torre. El Ministerio de Justicia y Derechos Humanos pasó a denominarse simplemente Ministerio de Justicia. La Sedronar, que funcionaba bajo la Jefatura de Gabinete, pasó a depender de Salud.
La Unidad de Información Financiera (UIF) quedó dentro del Ministerio de Justicia. El Instituto Nacional de Asociativismo y Economía Social (INAES) también funcionará bajo la órbita del Ministerio de Capital Humano.También se dispuso la creación del Instituto Nacional de la Agricultura Familiar, Campesina e Indígena, «con autarquía económica y financiera”. El Ministerio de Infraestructura absorbió las ahora secretarías de Energía, a cargo de Eduardo Rodríguez Chirillo; la Secretaría de Transporte, de Franco Mogetta; la Secretaría de Minería, de Flavia Royón -quien fue secretaria de Energía durante el gobierno de Alberto Fernández-; la Secretaría de Obras Públicas, de Luis Giovine; y la Secretaría de Vivienda, de Iván Kerr.
De la Jefatura de Gabinete dependerán la Secretaría de Ciencia, Tecnología e Innovación; la exsecretaría de Asuntos Estratégicos, y la Agencia Nacional de Discapacidad. Las funciones del Ministerio de Ambiente y Desarrollo Sustentable y del Ministerio de Turismo y Deportes fueron absorbidas por el Ministerio del Interior. La Secretaría de Turismo, Ambiente y Deportes quedó a cargo de Yanina Martínez, quien fue durante la gestión de Alberto Fernández secretaria de Promoción Turística de la Nación en Ministerio de Turismo y Deportes de la Nación. El Servicio Penitenciario Federal pasó de la órbita del Ministerio de Justicia a la del de Seguridad, que conduce Bullrich.
La AFIP quedó en manos de Florencia Misrahi. Se desempeño, hasta comienzos de este año, en la multinacional cerealera Cargill. En la actualidad es socia del estudio Lisicki Litvin. El Ministerio de Mujeres pasará a integrar una secretaría dentro del Ministerio de Capital Humano. El decreto de Milei no aclara detalles, pero señala que seguirán funcionando tal como hasta ahora «hasta que se perfeccionen las modificaciones presupuestarias y demás tareas que permitan la plena operatividad del Ministerio de Capital Humano» y que las ahora secretarías «prestarán los servicios relativos a la ejecución presupuestaria, contable, financiera, de compras, de recursos humanos y en materia jurídica». Queda pendiente conocer detalles acerca de cómo continuará la gestión de la línea 144. (Informó Lucía García Itzigsohn).
Sebastián Amerio se perfila como el nuevo secretario de Justicia, acompañando al flamante ministro, Mariano Cúneo Libarona. Hasta hoy, trabajaba en la vocalía del juez Juan Carlos Maqueda en la Corte Suprema. En la Corte lo señalan como el vínculo directo entre el máximo tribunal con Milei, a través del titular de la cartera de Justicia.